Introduzione
Il tumore del colon-retto (CRC) è uno dei più frequenti tumori, causa di un elevato numero di interventi chirurgici, terapie e morti. Nasce dal colon, la parte terminale dell’intestino che si estende per circa un metro tra l’intestino tenue e l’ano. Proprio perché così frequente e grave è anche uno dei tumori più studiati; le conoscenze sul CRC sono oggi molto avanzate e sono disponibili molteplici presidi diagnostici e terapeutici estremamente efficaci. È anche uno dei tumori per i quali negli ultimi anni la mortalità si è significativamente ridotta grazie al miglioramento delle tecniche diagnostiche, ma soprattutto grazie alla introduzione di programmi di screening.
Cosa è il colon e dove nasce il tumore del colon
Il colon è la parte finale dell’apparato digerente, il tubo che nasce dalla bocca e termina all’ano per una lunghezza di circa 6-8 metri. Il colon ne rappresenta più o meno il metro finale ed è a sua volta suddiviso nel cieco (a cui è annessa l’appendice), il colon ascendente, il colon trasverso, il colon discendente, il sigma ed il retto (figura 1).
Figura 1: anatomia del colon
Il tumore del colon nasce in genere dalle cellule ghiandolari del rivestimento interno dell’organo e si tratta quindi di un adenocarcinoma. Più rari sono i tumori degli altri costituenti dell’organo (muscoli, grasso, cellule neuroendocrine, etc.). In questa presentazione parleremo dell’adenocarcinoma che rappresenta oggi un vero e proprio problema di salute pubblica.
La gran parte dei tumori, circa i 2/3 dei casi, origina dalla parte sinistra del colon, retto e sigma. Il restante 1/3 dei casi prende origine nei restanti segmenti colici (figura 2).
Figura 2: distribuzione del tumore nei vari segmenti del colon
I polipi del colon and il loro rapporto con il cancro colorettale la pressoché totalità dei tumori del colon nasce come polipi che progressivamente degenerano in tumore.
Si parla di polipo ad indicare una crescita anomala di tessuto che sporge rispetto alla circostante superficie. I polipi si possono formare in vari organi (corde vocali, utero, stomaco, vescica, ad esempio), ma quelli del colon sono particolarmente importanti in quanto possono essere i precursori del tumore; la loro rimozione previene dunque la comparsa del CRC.
I polipi appaiono come delle rilevatezze della superficie del colon di varie dimensioni. Possono essere attaccati alla mucosa da un peduncolo più o meno lungo (sembrano dei funghi) e sono detti “peduncolati” o crescere direttamente dalla superficie mucosa e sono allora detti “sessili”; talvolta si tratta di semplici inspessimenti della mucosa e sono allora detti “lesioni piatte” (figura 3).
Figura 3: Conformazione dei polipi del colon : a) Polipi sessili; b) Polipi peduncolati; c) Lesioni piatte
Dal punto di vista della istologia (ossia la struttura del polipo) si distinguono due grandi categorie di polipi: gli adenomi ed i polipi non adenomatosi. Mentre i polipi non adenomatosi (polipi iperplastici, polipi infiammatori e polipi amartomatosi) non divengono tumori, gli adenomi sono considerati dei veri e propri tumori benigni, in grado di progredire e divenire tumori maligni.
A loro volta gli adenomi possono essere definiti tubulari o villosi e possono presentare una displasia di basso od elevato grado, caratteri questi che definiscono il grado “malignità” del polipo, ossia il rischio che tale polipo possa divenire un tumore (maggiore per i tumori villosi e per quelli con displasia di alto grado).
I polipi possono avere dimensioni da pochi millimetri a vari centimetri; tanto più grande è il polipo tanto maggiore è il suo rischio di trasformazione. Allo stesso modo, tanto maggiore è il numero di polipi tanto maggiore è il rischio di tumore. Esistono delle condizioni in cui si sviluppano decine di polipi. Tali condizioni derivano in genere da mutazioni genetiche e sono in genere ereditarie. Il rischio di trasformazione di questi tumori è in questo caso altissimo.
Fanno parte delle cosiddette polipose ereditarie la poliposi adenomatosa familiare (detta FAP), la sindrome di Gardner, la sindrome di Peutz–Jeghers, la sindrome poliposica giovanile, la serrated polyposis syndrome. I polipi in genere non danno sintomi a meno che non siano di dimensioni particolarmente grandi ed in tal caso possono dare sanguinamento, anemia o raramente ostruzione dell’intestino. Per tale motivo la diagnosi di polipi avviene spesso occasionalmente nel corso di colonscopie eseguite per screening in pazienti asintomatici o in pazienti che si sottopongano all’esame per sintomi non propriamente legati ai polipi.
La colonscopia viene dunque eseguita con lo scopo di riconoscere e di rimuovere tutti i polipi presenti al fine di ridurre il rischio di tumore. La tecnica che consente la asportazione del polipo durante una colonscopia è detta polipectomia. Esistono varie tecniche di polipectomia, la più comune delle quali si basa sullo strozzare la base del polipo con un cappio che poi taglia via il polipo attraverso il passaggio di corrente elettrica. Per lesioni di dimensioni maggiori si usano tecniche più complesse quali la mucosectomia e la dissezione mucosa (figura 4)
Figura 4: Tecniche di asportazione dei polipi del colon: a) Polipectomia con ansa; b) Mucosectomia; c) Dissezione mucosa
Circa il 20% delle persone che sviluppano cancro del colon-retto ha un precedente caso in famiglia. In queste situazioni, la prevenzione del cancro nei familiari deve avvenire effettuando una colonscopia nei genitori, fratelli e figli dei pazienti.
La colonscopia consente l’individuazione di polipi, ovvero di lesioni pretumorali che possono essere rimosse in corso d’esame e impedire la progressione verso il cancro.
L’età di inizio e la frequenza dei controlli endoscopici devono essere definiti in modo rigoroso. Il suggerimento è di sottoporre a colonscopia genitori e fratelli nel momento della diagnosi di cancro del familiare. Per i figli invece il controllo deve iniziare a 50 anni o – se non li hanno ancora compiuti - ad un’età pari a 10 anni in meno rispetto all’età del genitore nel momento della diagnosi di cancro. Ad esempio, se il tumore è stato diagnosticato all’età di 45 anni, la colonscopia di controllo nei figli deve iniziare a 35 anni.
Se in una famiglia si verificano molti casi di tumore, anche di tipo e sede diversi, può essere presente una condizione riferibile a tumore ereditario.
Il CRC è un tumore presente in tutto il mondo, ma che colpisce più frequentemente i paesi industrializzati (figura 3) e dunque l’Italia.
In Italia la incidenza del tumore è di 40-60 casi per 100.000 individui. L’incidenza nel sesso maschile è più alta di un 30-40% rispetto a quello femminile soprattutto per il tumore del retto (rapporto maschi-femmine 2/1).
In entrambi i sessi il CRC rappresenta il terzo tumore più frequente (dopo prostata e polmone nell’uomo, dopo mammella e polmone nella donna). Nell’uomo rappresenta la seconda causa di morte per neoplasia (dopo il polmone), mentre nella donna rappresenta la terza causa di morte per neoplasia (dopo mammella e polmone).
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è maggiormente diffusa in persone di età compresa fra i 60 e i 75 anni, con poche distinzioni fra uomini e donne. In Italia si stima che questo tumore colpisca circa 23.000 donne e 30.000 uomini ogni anno (dati AIRTUM - Associazione Italiana Registro Tumori 2017). L'incidenza è in aumento nella popolazione femminile per via delle abitudini di vita sempre più uniformi tra i due sessi.
Negli ultimi anni si è assistito a un aumento delle diagnosi di tumori del colon retto, ma anche a una diminuzione della mortalità, attribuibile principalmente ai programmi di diagnosi precoce e al miglioramento delle terapie, sempre più mirate e personalizzate.
La terapia del CRC consta di vari presidi quali la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia e tutte una serie di metodiche da applicare a scopo palliativo.
La scelta di cosa fare dipende naturalmente dallo stadio della malattia (figura 7).
Negli stadi inziali la chirurgia da sola è curativa. Negli stadi più avanzati la chirurgia deve essere seguita o preceduta dalla chemioterapia ed eventualmente dalla radioterapia.
Le tecniche palliative vengono usate nei casi di malattia avanzata e non più curabile o sui pazienti in gravi condizioni cliniche e possono essere orientate al mantenimento della canalizzazione del colon, al trattamento del dolore ed al mantenimento dello stato nutrizionale.
La chirurgia
La chirurgia rappresenta il trattamento basilare per il CRC, in quanto consente la asportazione completa del tumore attraverso la rimozione del segmento di colon in cui esso si trova con i linfonodi ed i vasi vicini. Tale asportazione può essere eseguita per via laparoscopica o con tecnica convenzionale laparotomica. La tecnica di asportazione viene detta colectomia parziale o proctocolectomia nel caso di lesioni del retto. La continuità del colon può essere ristabilita immediatamente dopo la resezione o in un secondo momento previo il confezionamento di una colostomia transitoria (apertura del colon sulla cute). Solo nel caso dei tumori del retto la colostomia può essere definitiva se per asportare il tumore è necessario rimuovere anche la struttura dell’ano.
In taluni casi l’intervento può essere indirizzato anche alla asportazione di metastasi, in genere del fegato.
La chirurgia, può talvolta essere preceduta da una radio e chemio terapia (chiamata terapia neoadiuvante). Tale trattamento viene in genere proposto per I tumori del retto con lo scopo di ridurre la massa neoplastica e permettere una chirurgia che risparmi la regione sfinteriale, evitando così la colostomia definitiva.
La chemioterapia
La decisione di utilizzare la chemioterapia nel CRC dipende dallo stadio della malattia come emerge dagli esami pre-operatori e dall’esame istologico del tumore asportato, in particolare dal grado di infiltrazione del tumore nella parete del colon (figura 7).
Nello stadio I in genere non viene fatta alcuna chemioterapia e la chirurgia rappresenta il trattamento definitivo. Nello stadio II il ruolo della chemioterapia è ancora dibattuto e non viene in genere proposta, a meno che il tumore non sia un T4 (coinvolga cioè tutta la parete del colon), sia poco differenziato, esistano segni di infiltrazione vascolare o neurale o siano stati asportati un numero insufficiente di linfonodi. Nei tumori in stadio III e IV la chemioterapia viene sempre prescritta. La presenza di un coinvolgimento linfonodale o di organi a distanza (stadi III e IV) prevede l’uso di agenti quali il fluorouracile, la capecitabina e l’oxaliplatino, in grado di aumentare la aspettativa di vita del paziente. Nel caso di tumori diffusamente metastatici o non resecabili il trattamento è esclusivamente palliativo e prevede l’uso di diversi farmaci e protocolli, quali capecitabina, fluorouracile, irinotecan ed oxaliplatino,
Questi farmaci vengono somministrati in associazione (definite con sigle che identificano le iniziali dei vari farmaci impiegati, CAPOX, FOLFOX, FOLFOXIRI). Più di recente sono stati introdotti tra i farmaci antineoplastici i cosiddetti antiangiogenetici, quali il bevacizumab, talvolta utilizzato già come terapia di prima linea, e gli inibitori del recettore dell’epidermal growth factor, cetuximab e panitumumab, utilizzati spesso come trattamento di seconda linea.
Nei tumori del retto localmente avanzati la radioterapia viene spesso associata alla chemioterapia (terapia neoadiuvante) al fine di permettere una resezione chirurgica che risparmi l’ano e l’apparato sfinteriale e consenta dunque di evitare la colostomia definitiva. La terapia neoadiuvante consente un downstaging del tumore aumentando la possibilità di ottenere una resezione radicale e riducendo il rischio di recidiva.
L’uso combinato di radio e chemioterapia non sembra essere efficace nei tumori degli altri segmenti colici, in quanto non migliora la sopravvivenza del paziente che invece può sviluppare più effetti collaterali.
I cosiddetti farmaci biologici possono essere associati alla chemioterapia e comprendono, per esempio, farmaci diretti contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) quali il bevacizumab e l’aflibercept, i farmaci contro il recettore per il fattore di crescita epidermoidale (EGFR), quali cetuximab e panitumumab, e il regorafenib, un inibitore delle chinasi. Per l’uso di questi farmaci i pazienti vanno selezionati in base al profilo molecolare del tumore e in particolare alla presenza di mutazioni che indicano la possibile risposta al trattamento. Alcuni farmaci di seconda linea sono utilizzati quando i trattamenti con i farmaci precedenti non sono stati sufficienti a controllare la progressione della malattia metastatica.
Cure palliative
Il trattamento palliativo è indicato in quei pazienti che abbiano una malattia avanzata e non più guaribile o presentino sintomi particolarmente inabilitanti (il dolore ad esempio). Lo scopo delle cure palliative è quello di migliorare la qualità della vita del paziente e dei familiari, trattando i sintomi, l’ansia legata alla malattia e riducendo i ricoveri ospedalieri.
Le cure palliative sono quindi orientate al trattamento di sintomi o complicanze ma non a curare la malattia.
Accanto alle procedure finalizzate al trattamento del dolore e del mantenimento della nutrizione del paziente, comuni a tutte le patologie neoplastiche, esistono procedure specifiche per il tumore del colon mirate al trattamento della ostruzione intestinale. La chirurgia può asportare il tumore ottenendo la ricanalizzazione del colon o può by-passare il tumore attraverso la formazione di una colostomia (apertura dell’intestino sulla parete addominale). In caso di ostruzione intestinale la ricanalizzazione dell’organo può essere ottenuta ponendo in esso una protesi che riapre la stenosi. Talvolta la radioterapia mirata sul tumore può ottenere una riduzione della massa, riducendo così il dolore e riducendo il rischio di emorragia.
Nei tumori del retto, la chirurgia è spesso preceduta da chemio e radioterapia, al fine di effettuare interventi sempre più conservativi e, quando possibile, di evitare la creazione della cosiddetta stomia. La stomia è l’apertura dell'intestino sulla parete addominale con la realizzazione di un ano artificiale, che consente di raccogliere le feci con appositi presidi. In questo caso è fondamentale la riabilitazione sia fisica sia psicologica dei pazienti. Un altro intervento, attuato in casi selezionati, è la resezione di eventuali metastasi al fegato.
Tra i fattori di rischio legati allo stile di vita, la dieta rappresenta uno dei più studiati. Una dieta ad alto contenuto di grassi animali e proteine sembra favorire la trasformazione maligna di eventuali polipi del colon preesistenti. Questo non sembra avvenire con i grassi vegetali, insaturi.
Le fibre alimentari, in particolare quelle che non vengono digerite come la crusca, sembrano avere un effetto protettivo. Si è osservato che le popolazioni vegetariane hanno un'incidenza di carcinoma del colon-retto ridotta del 30 per cento.
Difficilmente la dieta è l'unica causa di un tumore del colon, ma può contribuire allo sviluppo della patologia insieme ad altri fattori di rischio.
Circa il 50% dei CRC si sviluppano a seguito di stili di vita sbagliati, la cui correzione potrebbe ridurre di almeno il 25% l’incidenza del tumore.
Esiste una forte evidenza che la sedentarietà, il fumo di sigaretta, l’uso di alcol e l’obesità possano aumentare il rischio di CRC. In aggiunta è stato suggerito che una dieta ricca in fibre vegetali, cibi integrali, frutta e verdura, e povera in grassi animali e carne rossa e lavorata possa determinare una riduzione del rischio neoplastico
É stato dimostrato che l’aspirina ed i farmaci antiinfiammatori come il colecoxib possono ridurre il rischio di tumore del colon negli individui ad alto rischio.
Alcuni dati suggeriscono che anche il calcio e la vitamina D possano avere un effetto protettivo.
La colonscopia come primo esame di screening viene proposta ogni 10 anni, in genere non nell’ambito di programmi organizzati (in quanto estremamente costosa), ma in quello che viene definito “screening opportunistico”, ossia screening proposto su base individuale dal medico al paziente che si trovi in una età a rischio e che non presenti sintomi specifici.
Esistono anche altre tecniche proposte per lo screening quali la colonscopia virtuale (una TAC addome che consente di avere immagini molto precise del colon, ma che è costosa ed espone a radiazioni) ed il test del DNA sulle feci (FIT-DNA). Il FIT-DNA ricerca nelle feci vari marcatori genetici di CRC ed in caso di positività va fatto seguire da una colonscopia. Si tratta di una metodica sperimentale non ancora entrata nella routine.
Screening
Poichè la maggior parte dei CRC si sviluppa a partire da un polipo ed il tempo che un polipo impiega a divenire un cancro può essere di 5 -15 anni, la applicazione di programmi di screening può consentire il riconoscimento di lesioni ad uno stadio iniziale, tale da permettere la interruzione della trasformazione del polipo in tumore, attraverso la sua rimozione, o la cura del tumore in uno stadio iniziale. In tal modo lo screening ha la potenzialità di ridurre sino al 60% il numero di morti per CRC.
Le 3 principali modalità di screening sono rappresentate dalla colonscopia diretta, dalla ricerca del sangue occulto fecale seguito dalla colonscopia e dalla sigmoidoscopia (ossia la esplorazione endoscopica della metà sinistra del colon). Ogni metodica presenta vantaggi e svantaggi in termine di efficacia, costi e fattibilità con la sigmoidoscopia che ha attualmente i dati più robusti in termine di riduzione di mortalità per tumore.
Il sangue occulto fecale (detto FOBT) è la metodica più usata nel mondo; in Italia tale pratica viene eseguita in tutte le regioni con la eccezione del Piemonte e di parte del Veneto dove si esegue la sigmoidoscopia. Il FOBT viene fatto ogni 2 anni e viene seguito da una colonscopia se risultato positivo. Esistono due modi per determinare il FOBT, quello basato sul guaico e quello immuno-chimico. Quest’ultimo è quello usato in Italia. Si calcola che tale pratica possa ridurre del 25% la mortalità per tumore.
La sigmoidoscopia, secondo il programma piemontese, viene eseguita una volta all’età di 58 anni ed ha la capacità di ridurre del 40% la mortalità per CRC.
