Il tumore al polmone è uno fra i più comuni e seri tipi di cancro. In Italia ogni anno vengono diagnosticati circa 40.000 nuovi casi e in particolare, nel nostro Paese, questa neoplasia è la prima causa di morte per tumore negli uomini e la seconda nelle donne, con quasi 34.000 decessi in un anno.
Il tumore del polmone si genera nelle cellule che costituiscono bronchi, bronchioli e alveoli arrivando anche a formare in alcuni casi una massa che ostacola il flusso dell'aria.
Non esiste un solo tipo di tumore al polmone bensì diverse forme della malattia.
Il polmone inoltre può diventare la sede di metastasi di tumori che colpiscono altri organi (per esempio quello della mammella).
Un tumore che si genera in prima istanza nei polmoni è definito tumore primario, invece un tumore che ha origine in un’altra sede del corpo e poi si diffonde ai polmoni viene chiamato tumore secondario.
Dalla comunità scientifica sono riconosciuti due diversi tipi di tumore primario del polmone e sono caratterizzati e classificati dal tipo di cellule da cui crescono.
Classificazione
La classificazione istopatologica raccomandata per il tumore polmonare è quella della World Health Organization (WHO). Più del 95% dei carcinomi polmonari è riconducibile a quattro istotipi principali:
- carcinoma squamoso (CS), 25-30% il carcinoma spinocellulare (detto anche squamocellulare o a cellule squamose) rappresenta il 25-30 per cento dei casi e nasce nelle vie aeree di medio-grosso calibro dalla trasformazione dell'epitelio che riveste i bronchi, provocata dal fumo di sigaretta. È il tumore polmonare con la prognosi migliore.
- l'adenocarcinoma rappresenta circa il 60 per cento dei casi e si localizza, al contrario dei precedenti, in sede più periferica e cioè a livello dei bronchi di diametro minore. È il tumore polmonare più frequente tra chi non ha mai fumato e talvolta è dovuto alla presenza di cicatrici polmonari (per esempio per vecchie infezioni tubercolari o per pleuriti).
- Il carcinoma a grandi cellule è meno frequente (10 per cento) e può comparire in diverse aree del polmone. In genere tende a crescere e a diffondersi piuttosto rapidamente.
- adenocarcinoma (ADC), 60%
- carcinoma a grandi cellule (CGC) 10%
Tutti questi insieme vengono definiti “non a piccole cellule” per distinguerli dall’ultimo istotipo:
- carcinoma a piccole cellule o microcitoma
Nei paesi occidentali, la frequenza dell’ADC è in netto incremento (>50%), mentre CS e microcitoma sono in significativa riduzione.
Nel restante 5% dei casi il tumore non prende origine dall’epitelio ma da tessuti diversi
Negli ultimi anni, la precisa definizione istologica dei carcinomi del polmone non-a piccole cellule (NSCLC, Non- Small Cell Lung Cancer) è divenuta critica per lo sviluppo di nuove terapie differenziate in base all’istotipo.
La caratterizzazione molecolare dei tumori del polmone è un elemento fondamentale del percorso di diagnosi e cura del paziente, alla luce della possibilità di prescrivere trattamenti a bersaglio molecolare in popolazioni selezionate per la presenza o l’espressione di un determinato marcatore.
Una volta identificato il tipo istologico del tumore si vanno a ricercare mutazioni di EGFR e BRAF, traslocazioni a carico di ALK e ROS-1, valutazione dei livelli di espressione di PD-L1
Mortalità
Il tumore del polmone rappresenta la prima causa di morte per cancro negli uomini e la seconda nelle donne.
Sopravvivenza
La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con tumore del polmone in Italia è pari al 15% negli uomini e 19% nelle donne, influenzata negativamente dalla grande proporzione di pazienti che ricevono una diagnosi di malattia in stadio avanzato.
La frazione di guarigione stimata per i pazienti con tumore polmonare diagnosticato in Italia nel 2000 è stata stimata essere pari al 8% negli uomini e 13% nelle donne.
Una delle cause principali di tumore del polmone è il fumo di sigaretta: è ormai chiaro il rapporto tra questa abitudine e il possibile sviluppo della malattia. Il rischio peraltro non è solo per il diretto utilizzatore, ma anche per chi passivamente respira il fumo nocivo prodotto dalle sigarette in combustione (Fumatore Passivo).
Maggiore è la durata nel tempo di questa cattiva abitudine maggiori saranno i rischi di potersi ammalare. Secondo la comunità medico-Scientifica infatti contano sia la quantità di tempo in cui si ha fumato, sia il numero di sigarette fumate (quest’ultima potrebbe essere un fattore maggiormente determinante). Per abbattere il rischio quindi è fondamentale smettere quanto prima questa insana pratica.
Parlando di numeri, per i fumatori il rischio di ammalarsi di tumore al polmone aumenta di circa 14 volte rispetto ai non fumatori e sale fino a 20 volte se si fumano più di 20 sigarette al giorno.
Il fumo di sigaretta è responsabile di un’altissima percentuale di tumori del polmone che può variare dall’80 al 90 % (tra 8 e 9 casi di tumore ogni 10), ma esistono anche altre sostanze cancerogene che possono essere causa di questa malattia quali:
- Esposizioni ambientali o professionali all'amianto (asbesto);
- Gas radon;
- I metalli pesanti quali cromo, cadmio o arsenico.
Questi fattori di rischio sono generalmente riscontrabili in quelle fasce di popolazione che ne vengono a contatto generalmente per lavoro (in questo caso si parla di esposizione professionale).
Altri cause che possono incidere nello sviluppo della malattia sono:
- Inquinamento atmosferico
- Storia familiare di tumore al polmone, in particolare in genitori e/o fratelli
- Precedenti malattie polmonari come tubercolosi o pleuriti
- Trattamenti di radioterapia che hanno colpito i polmoni (magari per un pregresso linfoma).
Si sospetta inoltre che possano aumentare la predisposizione al cancro del polmone anche:
- Broncopneumopatia cronica ostruttiva
- Deficit di alfa-1-antitripsina
- Fibrosi polmonare
Recentemente i dati e le analisi che spiegano a livello molecolare i meccanismi che portano allo sviluppo del cancro del polmone sono sempre più chiari per la scienza.
Tra i principali marcatori genetici coinvolti ricordiamo – solo per citarne alcuni – gli oncosoppressori p53 e p16 (geni che "tengono a bada" il tumore) e l'oncogene K-RAS (un gene che favorisce la malattia) per il tumore non a piccole cellule e p53 e RB1 per il tumore a piccole cellule.
Il tumore del polmone nelle fasi iniziali può non avere sintomi, infatti a volte la malattia viene rilevata durante esami clinici eseguiti per altre motivazioni. Quando si manifestano generalmente sono presenti:
- tosse continua che non passa o addirittura peggiora nel tempo
- raucedine e o abbassamento della voce se interessato nervo laringeo ricorrente
- presenza di sangue nel catarro
- respiro corto
- dolore al petto che aumenta nel caso di un colpo di tosse o un respiro profondo
- perdita di peso e di appetito
- stanchezza
- infezioni respiratorie (bronchiti o polmoniti) frequenti o che ritornano dopo il trattamento.
Il tumore essendo vicino ad altre strutture può coinvolgerle per contatto diretto come per la pleura che riveste i polmoni, la parete toracica e il diaframma, oppure per via linfatica ai linfonodi o attraverso il flusso sanguigno. Quasi tutti gli organi poi possono essere interessati in fase di malattia avanzata dalle metastasi – fegato, cervello, surreni, ossa, reni, pancreas, milza e cute – Queste infiltrazioni possono essere collegabili a sintomi specifici come dolore alle ossa e ittero, sintomi neurologici come mal di testa o vertigini, e noduli visibili a livello cutaneo.
In caso di sospetto tumore del polmone, il paziente viene analizzato con un esame obiettivo del torace. Il medico eseguirà una visita che definirà l’anamnesi del paziente e, nel dubbio clinico di tumore polmonare, prescriverà una radiografia del torace standard in 2 proiezioni.
Una volta confermata la diagnosi lo specialista, in collaborazione con altri colleghi facenti parte di un gruppo multidisciplinare oncologico toracico, potrà predisporre alcuni esami volti alla conferma della diagnosi.
Gli esami principali multidisciplinari per la diagnosi e la stadiazione del tumore al polmone sono:
- Tomografia computerizzata (TC torace)
- Tomografia ad emissione di positroni (PET-TC)
- Scintigrafia ossea
- Prove di funzionalità respiratoria
- Esame citologico del liquido pleurico o dell'espettorato
- Broncoscopia
Solitamente la broncoscopia viene accompagnata da biopsia e/o agobiopsia. Al fine di procedere con un esame istologico, la biopsia è spesso l’esame che fornisce la conferma definita della diagnosi di cancro del polmone.
Questi accertamenti, insieme ad altri come le prove di funzionalità respiratoria, permettono di capire quale grado e a che stato è la malattia e se la stessa è asportabile (quindi se il paziente può essere sottoposto a intervento chirurgico). Nelle prime fasi della malattia, infatti, la chirurgia rimane la principale arma terapeutica con i migliori risultati di guarigione.
La stadiazione tumorale serve per fornire informazioni schematiche sulla grandezza del tumore e su quanto si è diffuso nell'organismo rispetto alla sede in cui ha avuto origine.
Qui elencheremo la classificazione riferita al tumore del polmone (TnmVII Edizione)
Parametro T
- T: tumore primitivo
- Tx: Il tumore primitivo non può essere individuato, oppure ne è provata l’esistenza per la presenza di cellule tumorali nell’escreato o nel liquido di lavaggio bronchiale, ma non è visualizzato con esami strumentali
- T0: non ci sono evidenze del tumore primitivo
- Tis: carcinoma in situ
- T1: dimensioni massime di 3 cm, circondato da tessuti del polmone o della pleura viscerale e con la broncoscopia non si rilevano segni di diffusione più prossimale al bronco principale non interessato da malattia
- T1a (mi): adenocarcinoma minimamente invasivo
- T1a: dimensione maggiore non superiore a 1 cm
- T1b: dimensione maggiore superiore a 1 cm, ma non superiore a 2 cm
- T1c: dimensione maggiore superiore a 2 cm, ma non superiore a 3 cm
- T2: tumore di dimensione maggiore superiore a 3 centimetri, ma inferiore ai 5 cm, o tumore con una qualunque delle seguenti caratteristiche:
- Diffusione al bronco principale, indipendentemente dalla distanza dalla parte anteriore della parete del torace
- Diffusione alla pleura viscerale
- Associato alla presenza di atelettasia o polmonite ostruttiva estese alla regione dell’ilo polmonare, con coinvolgimento di parte o di tutto il polmone
- T2a: dimensione maggiore superiore a 3 cm e inferiore a 4 cm
- T2b: dimensione maggiore superiore a 4 cm, ma non superiore a 5 cm
- T3: dimensione maggiore superiore a 5 cm, ma non superiore a 7 cm oppure associato alla presenza di uno o più altri noduli tumorali, nello stesso dov’è il tumore primitivo o che invade direttamente una delle seguenti strutture: parete toracica, nervo frenico, pericardio parietale
- T4: dimensione maggiore superiore a 7 cm o associato alla presenza di uno o più altri noduli tumorali, in un altro lobo, dalla stessa parte del torace, che invade direttamente una delle seguenti strutture: diaframma, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago, corpo vertebrale, carena
Parametro N
- NX: i linfonodi regionali non si riescono a valutare
- N0: nei linfonodi regionali non ci sono metastasi
- N1: metastasi nei linfonodi localizzati intorno ai bronchi o presenti nell’ilo polmonare dallo stesso lato, incluso il coinvolgimento per estensione diretta
- N2: metastasi diffuse ai linfonodi del mediastino e/o della parte bassa della parete anteriore del torace
- N3: metastasi diffuse ai linfonodi del mediastino o dell’ilo, dal lato opposto a quello dove è localizzato il cancro, ai linfonodi dei muscoli scaleni e a quelli posti sopra la clavicola
Parametro M
- M0: non ci sono metastasi a distanza
- M1a: noduli del tumore in un lobo della parte del torace opposta a quella dov’è il tumore primitivo; lesione con noduli pleurici o versamento neoplastico nelle pleure o nel pericardio
- M1b: unica metastasi al di fuori del torace
- M1c: più metastasi al di fuori del torace
Nella tabella di seguito, tratta dalle Linee Guida AIOM per il tumore del polmone, sono riportati i raggruppamenti dei parametri TNM nei diversi stadi.
https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2020/10/2020_LG_AIOM_Polmone.pdf
Esistono diverse approcci per il trattamento del tumore al polmone che vengono distinti da:
- Tipo di tumore
- Stadio della malattia
- Estensione della malattia
- Area da trattare
- Stato del paziente
Dalla caratteristiche precedentemente analizzate possiamo dividere il percorso terapeutico in due macroclassi:
Terapia delle forme precoci
- Chirurgia
La chirurgia con intento radicale è il trattamento di scelta in grado di ottenere una guarigione completa o di migliorare significativamente la prognosi dei pazienti con malattia in stadio precoce. I criteri di operabilità comprendono:
- Operabilità biologica (prospettiva di radicalità in relazione allo stadio);
- Operabilità anatomica (il minor volume di resezione possibile, atto ad ottenere la radicalità);
- Operabilità funzionale (capacità respiratoria predetta dopo intervento radicale, che garantisca una sufficiente funzionalità respiratoria)
- Radioterapia stereotassica
Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio precoce ma inoperabile per controindicazioni mediche il trattamento stereotassico dovrebbe essere proposto come terapia di prima istanza
- Chemioterapia adiuvante post-chirurgica
Le dimensioni del tumore e ed il coinvolgimento dei linfonodi sono fondamentali la prognosi del tumore del polmone negli stadi iniziali.
In base a questi fattori alla chirurgia possono essere associate la chemioterapia e la radioterapia, sia dopo l’intervento (terapia adiuvante, ovvero che “aiuta” la chirurgia ad eliminare tutte le cellule neoplastiche) sia prima dell’intervento (terapia neoadiuvante, per cercare di arrivare ad un intervento con intento radicale)
Nei pazienti già operati ad alto rischio di recidiva e con malattia in stadio avanzato o che hanno sviluppato metastasi, si utilizzano le terapie farmacologiche. La chemioterapia standard consiste nella somministrazione di cisplatino o carboplatino in combinazione con gemcitabina, etoposide, pemetrexed, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina. Radioterapia e chemioterapia possono essere utilizzate prima dell'intervento chirurgico (terapia neoadiuvante) per ridurre le dimensioni del tumore o dopo l'intervento (terapia adiuvante) per eliminare le eventuali cellule tumorali rimaste.
Terapia delle forme avanzate
Quando è possibile si utilizzano le terapie a bersaglio molecolare, ovvero quei farmaci il cui utilizzo è subordinato al riscontro di:
- Mutazioni di EGFR (10-15% degli adenocarcinomi – ev biopsia liquida): sono correlate a sensibilità a inibitori tirosino.-chinasici dell’EGFR di generazione I (gefitinib, erlotinib), II (afatinib, dacomitinib) o III (osimertinib)
- Traslocazioni a carico di ALK (3-7% degli adenocarcinomi – cut off di positività 15%) sono correlate a sensibilità a farmaci inibitori di ALK di generazione I (crizotinib), II (alectinib, ceritinib) e nuova generazione (lorlatinib, brigatinib)
- Traslocazioni a carico di ROS-1 (1-2% degli adenocarcinomi– cut off di positività 15%) sono correlate a sensibilità a sensibilità a crizotinib
- Mutazioni di BRAF (5%, indipendentemente dalla storia di fumo): sono correlate a sensibilità alla combinazione dabrafenib+trametinib
Il trattamento del tumore del polmone è stato in parte rivoluzionato dalla introduzione della immunoterapia, ovvero di farmaci che interagiscono con il meccanismo usato dal tumore per difendersi dalla risposta antitumorale naturale. Farmaci come Nivolumab o Pembrolizumab che risconoscono PD-1 e Atenolizumab e Durvalumab che riconoscono PD-L1 sono ora capisaldi della terapia. Per questo si testano i livelli di espressione di PDL1 su membrana: un’espressione >50% consente l’utilizzo di pembrolizumab in I linea, un’espressione >1% lo consente in II linea.
Laddove non sia applicabile l’immunoterapia si utilizza invece in trattamento standard a base di platino ed eventualmente il mantenimento con permetrexed
Trattamenti di II linea (docetaxel, erlotinib) immunoterapia di II linea (nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab
SCLC TUMORE DEL POLMONE A PICCOLE CELLULE
Storicamente si distingue il tumore a piccole cellule dagli altri, detti appunto “non a piccole cellule”. La vecchia classificazione in stadio limitato ed avanzato è ancora valida ed il caposaldo del trattamento di questo istotipo è la chemioterapia.
Nello stadio limitato la chirurgia conserva un ruolo in solo in pazienti molto selezionati (circa il 5% dei pazienti con nuova diagnosi di SCLC) ed è comunque associata a chemioterapia e radioterapia in un approccio multimodale (insieme o uno dopo l’altro)
In tutti gli altri casi, se le condizioni cliniche del paziente lo consentono, un trattamento chemio-radioterapico definitivo a dosi radicali dovrebbe essere valutato come opzione terapeutica di prima scelta. In caso di risposta si associa una successiva irradiazione encefalica in caso di risposta.
In prima linea si utilizzano farmaci a base di platino, etoposide e atezolizumab, seguito da una terapia di mantenimento con atezolizumab
In caso di progressione dopo una prima linea di chemioterapia, si utilizza un trattamento con topotecan.
Non iniziare a fumare oppure smettere al più presto è senz’altro il modo migliore di prevenire il cancro del polmone.
Andando però nel dettaglio potremmo analizzare quali sono le forme di prevenzione oggi attuate e da attuare distinguendole in questo modo:
Prevenzione primaria (ridurre l’incidenza dei tumori)
L’Italia è stato uno dei primi Paesi in Europa ad adottare nel 2005 le nuove misure di prevenzione “MPOWER” previste dal programma di controllo sul fumo, promosso dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Tali provvedimenti, quale ad esempio il divieto di fumo nei luoghi pubblici, o la presenza di immagini schock sui pacchetti di sigarette hanno immediatamente prodotto un drastico calo della percentuale di fumatori nel nostro Paese.
Sebbene le e-cig siano state ideate come dispositivi finalizzati al rimpiazzo di nicotina, solo il 26% di soggetti fumatori e/o ex-fumatori ritiene che l’uso di e-cig sia utile per smettere di fumare. Non va inoltre trascurato l’aumentato rischio di tossicità, di irritazione della mucosa orale e di patologie respiratorie correlato all’inalazione di vapori riscaldati generati dalle e-cig, attualmente oggetto di approfondimento da parte dell’autorità regolatoria americana. Le evidenze scientifiche sull’argomento rimangono comunque carenti.
Tra i dispositivi elettronici più recenti vi sono le sigarette con riscaldamento del tabacco. Sebbene siano stati approvati dalla FDA, uno studio indipendente ha recentemente evidenziato come questo tipo di sigaretta contenga lo stesso contenuto di nicotina, e, sebbene a concentrazioni inferiori, gli stessi composti volatili (idrocarburi policiclici aromatici, nitrosamine, anidride carbonica) presenti nelle sigarette classiche.
Prevenzione secondaria (individuare precocemente il tumore per curarlo prima)
Nel tempo sono stati studiati numerosi programmi di screening.
L’unico programma di screening che sembra efficace è la TC torace a bassa dose (LDCT) per identificazione di noduli (meglio se con analisi volumetrica), con una cadenza annuale o comunque non superiore a 2 anni.
In soggetti ad alto rischio (55-74 anni, fumatori o ex-fumatori che hanno fumato almeno 15 sigarette al giorno per più di 25 anni oppure almeno 10 sigarette al giorno per più di 30 anni, oppure che hanno smesso di fumare meno di 10 anni prima) sembra determinare una riduzione del 20% della mortalità associata a neoplasia polmonare, rispetto alla radiografia standard del torace
Il beneficio sembra essere ancora superiore nei pazienti con BPCO con rapporto FEV1/FVC <0.7, nei quali si è osservata una riduzione della mortalità del 37%.
Al momento, tuttavia, lo screening del tumore polmonare mediante TC torace non è ancora approvato e/o rimborsato dal sistema sanitario nazionale, anche perché l’esposizione a eccessive radiazioni potrebbe essa stessa causare danni ai polmoni o a strutture vicine ed inoltre la TAC può individuare noduli che si presentano come i tumori pur non essendolo: i pazienti rischiano quindi di essere sottoposti a varia procedure diagnostiche che non sono prive di rischi.
Per prevenire le malattie professionali si devono osservare le relative norme di prevenzione. Per esempio, si raccomanda la massima prudenza quando si demoliscono pavimenti che contengono o possono contenere fibre di amianto.
